头颈鳞状细胞癌（HNSCC）在全球范围内持续上升的发病率和患病率，但有效的治疗靶点仍然难以找到。近年来，新辅助免疫化疗已成为HNSCC治疗的一种有前景的方法。然而，大多数患者仍表现出显著的治疗抗拒。因此，迫切需要进一步完善新辅助免疫化疗策略，以提升其疗效。

在HNSCC中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）的积累不仅导致对化疗等治疗的耐药性，还与患者预后不佳密切相关。大量研究表明，肿瘤微环境（TME）中的CAFs可以抑制免疫细胞的浸润，尽管具体机制尚未完全阐明。

CAFs在TME中的存在常常对CD8+T细胞具有抑制作用，阻止其有效攻击肿瘤细胞。这一过程主要由CAFs分泌抑制性细胞因子、形成基质屏障以及招募其他抑制性免疫细胞来解释。然而，CAFs与CD8+T细胞之间的代谢传递研究尚不足。

研究CAFs如何调控免疫抑制，特别是其对抗肿瘤免疫关键执行因子CD8+T细胞的影响，将加深对肿瘤免疫复杂性的理解，为新辅助免疫化疗策略的研发和优化提供新方向，同时也能推动对TME中代谢通讯的研究，进一步完善对TME的认知。

神经递质在调控细胞周期和代谢中起着关键作用，同时它们在癌症生物学中也具有重要意义。谷氨酸是哺乳动物中最常见的神经递质之一，已被证明不仅对突触可塑性和神经传递至关重要，还作为关键代谢物。谷氨酸驱动肿瘤代谢重编程，调节肿瘤的氧化还原状态，从而增强肿瘤细胞的存活优势。

在许多癌症中，代谢相关基因的突变进一步加剧了癌细胞对谷氨酸的依赖。尽管TME的广泛异质性和代谢重编程的频繁反复带来挑战，针对TME代谢仍是一种有前景的治疗方法，有望恢复免疫监视并激活免疫反应。研究表明，谷氨酰胺酶（GLS）抑制剂telaglenastat不仅提升放疗疗效，还与CTLA-4和PD-1抑制剂协同作用。

谷氨酰胺摄取的药理抑制剂V-9302已被证明能调控三阴性乳腺癌的进展。这些发现表明，抑制谷氨酸的产生可能有助于克服对肿瘤的免疫抑制。然而，谷氨酸在T细胞功能中的具体作用仍需进一步研究。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究显示，CAFs是TME中谷氨酸的主要来源。从机制上看，METTL3以N6-甲基腺嘌呤（m6A）依赖的方式促进CD98的表达，进而增强谷氨酸的外排。TME中大量蓄积的谷氨酸不仅会促进肿瘤增殖、铁死亡抵抗和转移，还会通过SLC1A3介导的谷氨酸摄取机制导致CD8+T细胞耗竭。

此外，体内谷氨酸水平的系统性升高会导致次级淋巴结构中记忆T细胞数量减少。本研究还发现，耗竭谷氨酸可显著提升新辅助免疫化疗的疗效。上述结果提示，降低谷氨酸水平或可作为提升HNSCC新辅助免疫化疗效果的潜在策略，从而改善患者的治疗结局。