流感病毒会将其 RNA 基因组与多种核蛋白包裹在一起，并且包含聚合酶的核糖核蛋白（RNP）复合物会驱动病毒基因组的转录和复制，这使其成为一个有前景的药物靶点。
2025年5月15日，宾夕法尼亚大学Yi-Wei Chang团队（彭如超和徐欣为共同第一作者）在Science在线发表题为Molecular basis of influenza ribonucleoprotein complex assembly and processive RNA synthesis的研究论文，该研究通过结合冷冻电子显微镜单颗粒分析和冷冻电子断层扫描技术，确定了流感 RNP 是一种右手螺旋、反向平行的双螺旋结构，其中病毒 RNA 被封装在次要沟槽中。
每个核蛋白亚基通过一个灵活的尾环连接，该尾环插入其相邻分子的保守凹槽中。该研究可视化了 RNP 中的病毒聚合酶在不同功能状态下的形态，揭示了它如何在保持 RNP 双螺旋结构的同时访问 RNA 模板，同时通过链滑动来维持这种结构。
针对尾环结合界面，该研究确定了潜在的抗流感抑制剂候选化合物。这些发现阐明了流感病毒复制所依赖的分子决定因素，并突出了抗病毒开发的一个有前景的靶标。
流感病毒是全球范围内长期存在的公共卫生问题，它会导致人类和其他动物反复出现季节性流感以及偶尔发生的全球性大流行。目前的疫苗和抗病毒药物主要针对病毒的包膜蛋白，这些蛋白容易发生变异，从而导致疗效下降以及随着时间的推移出现耐药性。
相比之下，病毒内部的核糖核蛋白（RNP）复合物在进化上更为保守，这使其成为开发广谱抗病毒药物的有前景的目标。每个 RNP 复合物由一个与多个核蛋白（NP）亚基结合的病毒基因组 RNA 片段以及一个聚合酶复合物组成，该复合物在宿主细胞中执行病毒基因组的转录和复制过程。尽管它们在功能上至关重要，但 RNP 组装及其工作机制的高分辨率结构理解一直未能实现。
流感核糖核酸的分子结构与工作机制（图源自Science）
对重组流感 D 核蛋白核糖核酸（RNP）进行冷冻电子显微镜单颗粒分析，揭示出一种右手型、反平行的核蛋白聚合物双螺旋结构，其中 RNA 包裹在碱基对的凹槽内，相邻的核蛋白亚基通过一个保守的尾环连接在一起。
对从流感 A 病毒颗粒中纯化的天然 RNP 进行子体断层平均分析，证实了这些特征，并进一步确定了多种不同的构象，表明双螺旋结构内存在动态的链间运动。
在启动前和延伸状态下观察到的聚合酶复合物始终与 RNP 外部相连，这支持了一种螺旋链滑动模型，即聚合酶沿着 RNA 模板进行 RNA 合成，同时保持 RNP 的整体双螺旋结构。
这种机制是由连接相邻核蛋白的灵活尾环实现的，该尾环使得双螺旋 RNP 具有高度动态性，并容易发生滑动运动，且具有较低的能量障碍。针对核蛋白尾环结合界面的虚拟筛选发现了能有效抑制细胞培养中流感病毒复制的先导化合物。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq7597