神经性疼痛严重影响患者的生活质量。该病症由躯体感觉神经系统的损伤或功能异常引发，临床表现为自发性疼痛、痛觉超敏和痛觉过敏。此外，神经性疼痛常常与焦虑障碍共存，形成复杂的相互作用，加剧整体疼痛体验。这种共病凸显了慢性疼痛与焦虑之间的双向关系，疼痛会加剧焦虑水平，而焦虑则放大对疼痛的感知。厘清二者的内在联系，有助于我们制定更全面的治疗方案，同时兼顾痛觉感知的生理和心理层面。

二者相互作用的病理生理机制主要由适应性异常的神经可塑性介导。值得注意的是，外侧臂旁核（LPBN）作为疼痛感知的中心枢纽，在将伤害感受信息传递到边缘区域中发挥关键作用，这对感觉与情感的整合至关重要。

早期的电生理学研究确立了LPBN在内脏伤害感受中的作用，解剖学研究证实了脊髓层I神经元的直接单突触输入。现代功能性解剖揭示了专门的LPBN亚群，它们通过平行输出通路介导疼痛的不同方面。有研究表明，Tacr1的LPBN神经元接收脊髓的直接传入信号，并将伤害性信号特异性传递至丘脑板内核群。

近期研究进一步发现，LPBN是内源性镇痛枢纽，其中表达神经肽YY1受体的神经元集群可双向调控持续性疼痛的表达。LPBN的功能失调与神经性疼痛的发病机制密切相关，研究显示，慢性疼痛刺激会激活LPBN谷氨酸能神经元，导致小鼠机械性痛觉敏化并出现焦虑样行为。

尽管如此，调控LPBN神经元功能失调的分子机制仍未完全阐明。周围神经损伤后，神经元环路会发生广泛重构，不同细胞类型在转录组水平也会出现特异性改变。scRNA-seq技术已揭示外周神经系统的这种异质性，并发现了新的伤害性感受调控因子，但神经性疼痛状态下LPBN的转录组特征仍知之甚少。

转甲状腺素蛋白（TTR）是该研究背景下的一个关键研究靶点，参与甲状腺素和视黄醇的全身转运。在神经系统中，TTR定位于神经元和神经胶质细胞，其作用具有双重性，既表现出神经保护作用。蛋白质错折叠和聚集是由于基因突变、环境因素或蛋白质水平升高而发生的过程。

这些聚集型TTR（agTTR）已被证明能结合高级糖基化终产物受体（RAGE），从而激活NF-κB，并引发一系列下游效应。TTR水平升高与三叉神经痛等神经性疼痛相关，疼痛缓解与治疗后TTR水平降低相关，以及在啮齿动物慢性收缩损伤模型中。然而，TTR在疼痛处理中的核心作用，尤其是在神经性疼痛和情绪调节回路尚不充分。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究探讨CPN连接后LPBN的单细胞转录组变化，识别谷氨酸能神经元中Ttr的特异性上调和聚集。研究结果表明，Ttr不仅介导神经性疼痛，还助长类似焦虑的行为。

行为学实验和电生理记录证实，条件性敲除LPBN谷氨酸能神经元中的Ttr，可同时缓解小鼠的伤害性痛觉敏化和焦虑样行为；反之，在LPBN谷氨酸能神经元中过表达Ttr，即可诱导小鼠出现痛觉过敏和焦虑样行为，而这一效应可被RAGE拮抗剂FPS-ZM1逆转。进一步分析发现，TTR通过激活RAGE/NF-κB信号通路促进痛觉敏化，最终导致神经元兴奋性增高和焦虑样行为的出现。

综上，本研究证实TTR是神经性疼痛发生的必要且充分调控因子，揭示了神经损伤后LPBN的转录组改变，并发现谷氨酸能神经元中存在TTR-RAGE信号轴，为治疗神经性疼痛及其情绪共病提供了双靶点治疗策略。