免疫抑制性肿瘤微环境（TME）使得癌细胞能够逃逸临床免疫治疗。神经网络是TME的重要组成部分，癌细胞、神经元细胞与免疫细胞之间的交互作用介导了免疫抑制。因此，阐明细胞间通讯的机制，可为开发免疫调节策略以提升免疫治疗效果提供依据。
2026年1月14日，重庆医科大学Liping Yang及陈维贤共同通讯在Cancer Research在线发表题为Nerves Stimulates Crosstalk between Gastric Cancer and Group 3 Innate Lymphoid Cells to Enhance Immunosuppression的研究论文。
该研究发现，迷走神经调控了胃癌（GC）细胞与第3组固有淋巴细胞（ILC3s）之间的通讯，通过增强程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，促进了胃癌的免疫耐受。具体而言，浸润的迷走神经释放乙酰胆碱（ACh），上调胃癌细胞中脂肪酶ABHD16A的表达，从而促进代谢物溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）的产生并分泌至TME中。
LysoPS促进了TME中ILC3s的增殖与活化，进而通过GPR34/AKT/STAT3信号轴产生细胞因子白细胞介素（IL）-22。反过来，IL-22触发了胃癌细胞内的未折叠蛋白反应（UPR），导致PD-L1表达增加，从而增强了免疫耐受。
重要的是，靶向ACh或胃癌细胞与ILC3s之间的通讯，能显著增强抗PD-L1免疫治疗的疗效。胃癌患者，尤其是存在神经侵犯的患者，其血清中LysoPS与IL-22水平升高。综上所述，本研究揭示了胃癌细胞、神经细胞与ILC3s之间调控免疫抑制及抗PD-L1免疫治疗反应的通讯机制，强调了该信号轴在胃癌检测与治疗中的潜在临床意义。
免疫疗法已彻底改变了癌症治疗格局，然而接受抗PD-1/抗PD-L1免疫治疗的胃癌患者应答率仅约为20%。以肿瘤细胞高表达PD-L1为特征的免疫抑制性肿瘤微环境限制了接受癌症免疫治疗患者的预后。
在肿瘤微环境中，癌细胞、神经元细胞与免疫细胞之间复杂的相互作用通过神经递质、代谢物及分泌因子等介质持续增强免疫抑制效应。因此，解析细胞间相互作用的机制并靶向肿瘤微环境中的关键介质，是增强胃癌免疫治疗的有效策略。
神经网络是肿瘤微环境的重要组成部分，与肿瘤进展直接相关。神经系统通过形成突触与癌细胞建立直接通讯，或通过释放神经递质影响肿瘤信号通路。在胃癌中，乙酰胆碱（ACh）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）及多巴胺（DA）等神经递质作为信使参与神经-癌症相互作用，促进胃癌进展。例如，乙酰胆碱刺激胃上皮可诱导神经生长因子（NGF）表达，而NGF的过表达进而促进肠道神经扩张，推动胃癌发生。
近期研究揭示了神经元信号对肿瘤代谢的关键影响。例如，5-羟色胺刺激可通过上调MYC和HIF1A表达增强Warburg效应，从而促进胰腺癌生长。5-羟色胺的神经递质受体HTR2B可上调脂质代谢以抑制胃癌中的铁死亡。基于此，作者拟进一步探究乙酰胆碱在胃癌中对脂质代谢的神经调控作用。
溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）作为一种免疫信号脂质，通过结合特定G蛋白偶联受体（GPCRs）影响免疫细胞活性，例如通过P2Y10诱导嗜酸性粒细胞胞外陷阱形成、通过GPR34辅助浆细胞迁移，以及通过GPR174增强滤泡B细胞中CD86的表达。
同样，LysoPS也可作为调节分子直接调控肿瘤细胞功能。作者前期研究发现，ABHD16A/LysoPS通过GPR34/RhoA通路促进胃癌细胞转移。LysoPS/GPR174轴可通过cAMP–PKA–CREB信号轴驱动食管鳞状细胞癌的转移进展。然而，ABHD16A介导的LysoPS在肿瘤微环境中的作用尚未明确。
近期研究证实，肿瘤微环境中的LysoPS可抑制ILC1s的抗肿瘤活性。鉴于已发现凋亡中性粒细胞释放的LysoPS可激活ILC3s以介导损伤后组织修复，作者进一步探讨了ABHD16A介导的LysoPS在胃癌肿瘤微环境中对ILC3s活化的作用。
联合疗法增强胃癌抗PD-L1免疫治疗效果（图片源自Cancer Research）
固有淋巴细胞（ILCs）是组织驻留型免疫细胞，在维持组织稳态、协调炎症反应及塑造免疫微环境中发挥关键作用。根据特定细胞因子和转录因子的表达，ILCs可分为ILC1s、ILC2s和ILC3s。ILC1s受转录因子T-bet调控，主要分泌效应细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）。ILC2s依赖于GATA3和RORα，主要产生白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13）。ILC3s依赖转录因子RORγt，产生IL-17和IL-22。
有趣的是，功能可塑性使ILCs能够动态适应肿瘤微环境，在肿瘤特异性免疫应答中扮演不同角色。例如，ILC1s可刺激CD8⁺T细胞和自然杀伤细胞活化，增强细胞毒性抗肿瘤免疫。在肺鳞状细胞癌中，IL-23在肿瘤进展过程中促进ILC1s向ILC3s转化。然而，ILC3s在肿瘤微环境中的复杂特性仍未完全阐明。
该研究聚焦于神经调控下胃癌细胞与ILC3s相互作用驱动的免疫抑制性肿瘤微环境中的关键介质。由神经递质乙酰胆碱触发升高的ABHD16A与胃癌的临床恶性特征及免疫抑制性肿瘤微环境相关。ABHD16A驱动的胃癌细胞脂质代谢重塑导致LysoPS生成增加并释放至肿瘤微环境。
LysoPS通过GPR34/AKT/STAT3轴促进微环境中ILC3s的生长与活化，进而促使IL-22释放。IL-22通过激活UPR上调胃癌细胞PD-L1表达，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。本研究提出通过靶向胃癌细胞与ILC3s相互作用中的关键分子以增强胃癌抗PD-L1免疫治疗，为辅助诊断和治疗提供了新策略。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3092