超过90%的胰腺癌具有活化的kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)突变。然而，针对KRAS垂直通路的单一疗法，使用最近开发的KRAS抑制剂或快速加速纤维肉瘤(RAF)/MEK/ERK抑制剂，已经显示出有限的临床益处。因此，迫切需要确定新的治疗靶点和与KRAS抑制的联合策略。

2026年1月6日，复旦大学施思、虞先濬共同通讯在GUT在线发表题为“Integrated screens reveal that guanine nucleotide depletion, which is irreversible via targeting IMPDH2, inhibits pancreatic cancer and potentiates KRAS inhibition”的研究论文，该研究发现鸟嘌呤核苷酸从头合成是KRAS突变驱动胰腺癌的主要途径，尤其是其中的关键酶IMPDH2。抑制IMPDH2的活性，会导致鸟嘌呤核苷酸耗竭，增强KRAS抑制剂的疗效。值得注意的是，IMPDH2的表达和活性均不受KRAS信号通路调控。

胰腺导管腺癌(PDAC)是最具侵袭性的癌症之一，5年生存率约为13%。突变激活KRAS是PDAC肿瘤发生的关键驱动因素，作为潜在的PDAC疗法这为KRAS抑制剂的临床评估提供了强有力的理论基础。然而，对KRAS抑制剂的临床反应是有限的:只有一部分患者表现出改善，并且耐药性迅速出现。因此，迫切需要确定KRAS突变体选择性的弱点，以增强KRAS抑制剂的效力或克服耐药性。

迄今为止，大多数确定的与KRAS抑制剂联合用药的靶点局限于典型的KRAS信号通路，包括上游受体酪氨酸激酶(RTKs)-src同源2结构域包含蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)-son of sevenless 1(SOS1)和下游促分裂原活化蛋白激酶(MEK)-细胞外信号调节激酶(ESK)级联。KRAS突变PDAC的代谢相互依赖性也得到积极研究。尽管做出了这些努力，但尚未出现对PDAC的有效治疗。靶向KRAS途径的一个主要挑战是癌细胞通过补偿机制绕过途径抑制的能力。因此，理想的靶点必须是癌症生长所必需的，并且在KRAS突变环境中是不可补偿的。

机理模式图（图源自GUT ）

在这项研究中，研究人员采用了无偏倚的依赖性筛选来确定KRAS突变型PDAC中新鸟嘌呤核苷酸生物合成(DNGB)是一个非常规靶点。值得注意的是，肌苷单磷酸脱氢酶2 (IMPDH2)是DNGB中的一种关键酶，也是抗神经炎症治疗的已知靶点，它不是由KRAS垂直途径驱动的，但它对PDAC生长非常重要。该发现表明，通过IMPDH2降解靶向DNGB不仅抑制体内PDAC生长，而且增强KRAS抑制剂的持续功效。总的来说，该研究发现了嘌呤生物合成失衡是KRAS突变型胰腺癌的代谢标志。更重要的是，抑制IMPDH2会导致不可逆的鸟嘌呤核苷酸耗竭，由于突变型KRAS无法补偿这种耗竭，导致肿瘤的生长受到抑制，进而协同增强KRAS抑制剂的效果。

参考信息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/05/gutjnl-2025-336235