近日，南京医科大学附属淮安第一医院王其龙教授团队在肿瘤免疫治疗领域权威期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（中科院一区Top期刊）发表题为An Immune-Privileged Niche Mediates Immunotherapy Resistance in Esophageal Carcinoma的研究论文。该研究整合空间转录组学与组织病理学分析，首次在食管鳞癌侵袭边缘识别并解析了一种决定免疫治疗疗效的关键“免疫豁免生态位”。

南京医科大学附属淮安第一医院王其龙教授、张莉副研究员以及南京医科大学谢坤鑫为共同通讯作者，南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤医学中心万里博士、泰山学院数学与统计学院李勃晔副教授，扬州大学附属淮安医院马天云博士以及南京医科大学第一附属医院王敏博士为共同第一作者。

图1. 本研究发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》

尽管新辅助免疫治疗已显著改变食管鳞癌的治疗格局，但仍有部分患者存在原发性耐药，其背后的时空分子机制尚不明确。传统研究方法往往忽略了肿瘤微环境的空间异质性，难以解释为何CD8⁺T细胞在肿瘤周围大量浸润，却无法有效进入肿瘤核心区域这一重要现象。本研究运用10X空间转录组学技术，对免疫治疗耐药的食管鳞癌样本进行高分辨率解析，重点关注肿瘤-基质交界区的细胞组成与空间互作。

研究发现，位于肿瘤边界的LAMC2⁺食管鳞癌细胞扮演了核心调控角色。这些细胞表现出异常的乳酸代谢活性和高干性特征，其通过分泌SEMA3C信号分子，激活周边COL11A1⁺成纤维细胞，导致胶原纤维过度沉积而形成致密的物理屏障，进而阻遏CD8⁺T 细胞的有效浸润；同时，该区域富集的SPP1⁺巨噬细胞进一步强化了免疫抑制微环境，导致浸润T细胞功能耗竭。

图2. 利用空间转录组学解析免疫治疗耐药的食管鳞癌微环境

这种由边界肿瘤细胞主动“编排”、协同成纤维细胞与巨噬细胞共同构筑的免疫豁免生态位，有效阻断了T细胞向肿瘤内部的浸润，从而介导了免疫治疗耐药。进一步的泛癌分析揭示，该生态位在胰腺癌、胃癌、结直肠癌等多种实体瘤中普遍存在，提示其可能是实体瘤实现免疫逃逸的一种保守机制。

图3. 机制示意图：肿瘤边界“免疫豁免生态位”的形成及其在免疫治疗耐药中的作用

该研究不仅为理解肿瘤微环境的时空异质性及其在免疫治疗耐药中的作用提供了全新视角，也确立了LAMC2作为潜在的新型生物标志物，可用于预测食管鳞癌免疫治疗疗效。更重要的是，研究提出了“从外向内”突破肿瘤边缘防御屏障的治疗新策略，为食管鳞癌乃至其他实体瘤的精准免疫联合治疗开辟了新的方向。

参考消息：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013959