癌细胞中cGAS-STING信号的激活需要由内在或治疗诱导的DNA损伤产生的胞质DNA。然而，利用这种途径来改善免疫疗法的临床努力取得了有限的成功，突出了对DNA损伤和免疫疗法之间联系的理解上的差距。
2026年1月8日，西安交通大学李磊、高阳、马坚共同通讯在Cancer Cell（IF=44.5）在线发表题为Ubiquitination-directed cytosolic DNA degradation governs cGAS-STING-mediated immune response to DNA damage的研究论文。该研究确定泛素化指导的胞质DNA降解是DNA损伤后cGAS-STING激活的关键决定因素。
从机理上讲，胞质DNA核酸外切酶TREX1被E3泛素连接酶SPOP降解，但被去泛素酶USP7反向稳定。癌症相关的SPOP突变或USP7过表达会升高TREX1水平，促进细胞溶质DNA降解并损害cGAS-STING介导的免疫激活。值得注意的是，在接受放化疗的患者中，USP7表达升高与肿瘤浸润淋巴细胞减少和疾病进展加快相关。此外，USP7抑制剂降低TREX1水平，并恢复辐射后的免疫反应。这些发现阐明了将DNA损伤与免疫激活联系起来的机制，并强调了USP7抑制剂作为放射免疫治疗的潜在增强剂。
免疫疗法已经改变了几种恶性肿瘤的治疗前景；然而，它的疗效仍然仅限于一部分患者。在前列腺癌(全球男性第二常见的癌症)中，不到5%的患者从免疫检查点阻断(ICB)中获得临床益处。这种低反应性激发了人们对旨在增强免疫疗法疗效的组合治疗策略的兴趣，放疗成为一种有前途的辅助手段。
放射治疗会导致DNA损伤，从而引发免疫原性细胞死亡和细胞质DNA的释放。这种DNA被环状GMP-AMP合酶(cGAS)识别，从而激活STING途径并启动I型干扰素信号传导。新出现的证据表明，癌细胞中固有的cGAS-STING活性控制肿瘤免疫原性并调节ICB疗法的疗效。重新激活这一途径的策略，如STING激动剂或MPS1抑制，已被证明具有克服ICB耐药性的潜力，加强了将放射治疗与免疫治疗相结合的机制原理。
尽管如此，涉及这种结合的临床试验在前列腺癌和其他癌症中取得了有限的成功，突出了机械见解和临床结果之间的脱节。这种差异强调了需要更好地了解影响DNA损伤-免疫反应轴的分子途径。
机理模式图（图源自Cancer Cell）
这种相互作用的核心是TREX1，它是一种ER相关的3′→5′核酸外切酶，降解胞质DNA以防止cGAS-STING激活和自身免疫。TREX1的突变导致细胞质中自身DNA的积累，导致I型干涉病，如Aicardi-Goutie`resRES综合征，并与系统性红斑狼疮和脑白质营养不良的视网膜血管病有关。
值得注意的是，TREX1在癌细胞中适应性上调以抑制cGAS依赖性胞质DNA感应，从而导致免疫逃避。靶向TREX1已成为增强肿瘤免疫原性和克服ICB耐药性的有前途的策略。然而，驱动其失调的机制仍未明确，抑制TREX1的治疗方法仍处于早期阶段。
该发现揭示了SPOP突变和USP7过表达驱动TREX1上调，导致细胞溶质DNA过度降解和cGAS-STING介导的免疫激活抑制。还建立了USP7作为预测放射免疫治疗反应的生物标志物，并证明靶向USP7增强了放射治疗-ICB联合的治疗效果。这些见解为放射治疗-ICB协同作用的可变成功提供了一个机械基础，并提出了一种通过靶向USP7TREX1轴来克服免疫治疗耐药性的新治疗方法。
原文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00547-1