抗凋亡蛋白MCL-1（髓样细胞白血病-1）对胚胎发生和许多细胞类型的存活至关重要，这些细胞类型可以耐受其亲属BCL-XL和BCL-2的缺失。MCL-1在代谢中与凋亡无关的作用可能有助于这一需求，尽管它们与胚胎发生和出生后生活的相关性尚不清楚。

2025年7月3日，澳大利亚墨尔本大学Andreas Strasser团队在Science 在线发表题为“Relative importance of the anti-apoptotic versus apoptosis-unrelated functions of MCL-1 in vivo”的研究论文，该研究用BCL-XL或BCL-2替代MCL-1，可通过挽救MCL-1−/−着床前致死性来支持胚胎发育。

Mcl-1^{Bcl-xL/Bcl-xL}而不是Mcl-1^Bcl-2/Bcl-2小鼠出生在混合背景下，尽管它们表现出代谢缺陷。因此，MCL-1与凋亡无关的功能在后期发育中显得至关重要，BCL-XL而不是BCL-2部分补偿。这些发现阐明了MCL-1的独特生理作用，为MCL-1抑制剂作为癌症治疗药物的发展提供了重要信息。

凋亡细胞死亡对形态发生和组织稳态至关重要，凋亡缺陷可促进癌症、自身免疫性疾病和退行性疾病。细胞凋亡受三个BCL-2 （B细胞淋巴瘤2）蛋白家族亚群的调控。抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1、A1、BCL-W）通过中和BH3蛋白（如tBID、BIM、PUMA、NOXA）和效应物BAX、BAK来阻止细胞凋亡。活化的BAX和BAK引起线粒体外膜渗透，启动caspase级联分解细胞。

MCL-1（髓样细胞白血病-1）对细胞存活至关重要。它的移除或抑制导致许多不受其他抗凋亡BCL-2蛋白丢失或抑制影响的细胞类型死亡。MCL-1缺陷胚胎在胚胎期E3.5左右死亡。缺乏BCL-XL的胚胎在~E13.5时因红细胞和神经元细胞死亡而死亡。BCL-2缺陷小鼠在出生后约4周死于多囊肾病。去除A1或BCL-W只会导致轻微的缺陷。抗凋亡BCL-2蛋白与促凋亡相关蛋白的结合、转换和定位不同。据报道，一些抗凋亡的BCL-2蛋白也发挥与凋亡无关的功能。经过蛋白水解处理的MCL-1和BCL-XL存在于线粒体膜空间，通过氧化磷酸化（OXPHOS）调节线粒体动力学和三磷酸腺苷（ATP）的产生。

MCL- 1在着床前发育中的基本功能被BCL- XL或BCL- 2取代，而不被A1取代（图源自Science ）

MCL-1还通过与线粒体外膜ACSL1（酰基辅酶A合成酶长链家族成员1）的相互作用控制线粒体脂肪酸氧化（FAO）。MCL-1（和其他BCL-2蛋白）与凋亡无关的生理作用的重要性尚不清楚。值得注意的是，据报道，死亡的Mcl-1-/-囊胚缺乏凋亡特征，这促使了一种假设，即着床失败是由于Mcl-1失去了与凋亡无关的作用。此外，据报道，心肌细胞需要MCL-1的抗凋亡和与凋亡无关的功能来维持心脏功能。

MCL-1抑制剂可以阻断MCL-1的功能，在某些情况下（AMG-176, AZD5991）会导致患者的心脏毒性。为了推进MCL-1抑制剂用于癌症治疗，需要知道它们的疗效和毒性是否仅仅源于抑制MCL-1的抗凋亡功能或与凋亡无关的功能。为了解决这个问题，并研究与其他抗凋亡BCL-2蛋白的功能冗余和差异，研究人员用编码BCL-XL、BCL-2或A1的序列取代了Mcl-1编码序列的小鼠，这些基因也具有抗凋亡作用，但可能不具有MCL-1的其他功能。MCL-1是早期胚胎发生所必需的，但这种功能被其他抗凋亡蛋白所补偿。然而，在发育后期和出生后，MCL-1的代谢作用是必需的，只是部分被其他一些家庭成员所取代。这些结果可能有助于开发MCL-1抑制剂作为抗癌药物。

参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw1836